Projektfortschritt

Das Projekt Phage4Cure biegt auf die Zielgerade ein: kürzlich haben das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie die zuständige Ethikkommission die seit Projektbeginn geplante klinische Studie genehmigt. In dieser kommenden Erstanwendungsstudie werden die von den Projektpartnern hergestellten Phagenwirkstoffe erstmals am Menschen getestet – darüber hinaus ist dies auch deutschlandweit die erste Studie, in der Bakteriophagen im Rahmen einer klinischen Arzneimittelstudie verabreicht werden.

Die Studie wird an der Charité in Berlin von der Charité Research Organisation GmbH durchgeführt. Zunächst wird hierbei an gesunden Freiwilligen untersucht, wie der menschliche Körper auf die Verabreichung von Phagen reagiert: ähnlich wie von Asthmapatienten bekannt, werden die Phagen über einen Inhalator in die Lunge eingeatmet. Es wird dann untersucht, wie das Immunsystem auf die Phagen reagiert und wie lange die Phagen im Lungengewebe bleiben.

Wenn diese erste Phase der Studie positiv verläuft (also beispielsweise bei den Probanden keine schwere Nebenwirkungen auftreten), wird der Phagen-Wirkstoff im nächsten Schritt an Patienten getestet. Der Wirkstoff ist ein Gemisch aus drei Phagen (der sogenannte „Phagen-Cocktail“), die ausgewählt wurden, weil sie spezifisch gegen das Bakterium Pseudomonas aeroginosa wirksam sind. Vorab wird deshalb von den Patienten, die unter einer chronischen Besiedlung mit diesem Bakterium leiden, eine Sputumprobe untersucht. Hierbei soll festgestellt werden, ob diese Patientenbakterien empfindlich gegenüber dem Phagencocktail sind. Nur wenn im Labor nachgewiesen werden kann, dass der Phagencocktail wirksam sein könnte, können die Patienten an der Studie teilnehmen und werden mit dem Phagencocktail behandelt (es gelten weitere Ein- und Ausschlusskriterien).

Ziel der Testung in Patienten ist nicht die therapeutische Behandlung oder gar eine Heilung, sondern dient ebenfalls hauptsächlich dazu, Sicherheit, Verträglichkeit und Dosierung einer Phagentherapie abzuschätzen. Sollte diese Erstanwendungsstudie insgesamt erfolgreich sein (die Auswertung wird ungefähr ein Jahr dauern), sind weitere, dann vielleicht auch therapeutische Studien angestrebt.

Die Studie startet vorraussichtlich Mitte September 2023. Teilnahmeinteressierte Probanden registrieren sich bitte auf dem Portal der Charité Research Organisation GmbH, Patienten direkt auf der Patientenseite. Dort erhalten Sie auch weiterführende Informationen über die geplante Studie.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs entwickelt mit den von der DSMZ ausgewählten Phagen Herstellungsverfahren für die Phagen, die als pharmazeutische Wirkstoffe die aktiven Komponenten eines inhalativ zu verabreichenden Arzneimittels sein werden. Angestrebt wird dazu eine weitgehend generische Phagen-Herstellungstechnologie, die es später erlaubt, durch Anpassung nur weniger Parameter auf die Herstellung neu hinzukommender Phagen umzustellen.

Mittlerweile konnten die Phage4Cure-Phagen in den erforderlichen Mengen als Wirkstoffe hergestellt und an die Projektpartner für präklinische Untersuchungen zu Fragen von Pharmakologie und Toxikologie abgegeben werden. Für die in 2022 anstehende klinische Erstanwendungsstudie wurden die gleichen Phagen noch einmal als Wirkstoffe und zusätzlich als Phagen-Prüfarzneimittel hergestellt, dieses Mal aber in Pharmaqualität unter den Vorgaben des Qualitätssicherungssystems GMP („Good Manufacturing Practice“).

Momentan liegt der Projektfokus auf der Auswertung und Dokumentation der präklinischen Studien sowie der Zusammenstellung der umfangreichen Unterlagen für die Beantragung der klinischen Studie – dies in enger Abstimmung zwischen der Charité, der Charité Research Organisation GmbH und den zuständigen Behörden. Für den Spätsommer 2022 wird mit dem Beginn der klinischen Erstanwendungsstudie gerechnet.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs (Prof. Dr. Holger Ziehr) entwickelt aus den von der DSMZ ausgewählten Phagen Herstellungsverfahren für Phagenwirkstoffe, die die aktiven Komponenten (Wirkstoffe) eines inhalativ zu verabreichenden Prüfarzneimittels sein werden. Angestrebt ist die Entwicklung einer generischen Phagen-Herstellungsplattform, die es erlaubt, durch Anpassung nur weniger Parameter auch neu dazu kommende Phagen in Pharmaqualität herzustellen. Die Arbeiten dazu sind weitgehend abgeschlossen.

Mittlerweile konnten ausgewählte Phagen im vorgesehenen Maßstab und Qualität als pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt, anschließend in Vials steril abgefüllt und an die Projektpartner ITEM in Hannover und Charité in Berlin übergeben werden. Dort finden bereits präklinische Untersuchungen zu Fragen von Pharmakologie und Toxikologie statt.

Im Fokus der  Arbeiten am ITEM geraten zunehmend Fragen der galenischen Entwicklung (also der Zusammensetzung der Darreichungsform) und damit einhergehend Stabilität und Haltbarkeit der Phagen im Prüfarzneimittel. Die Herstellung des Phagen-Prüfarzneimittels für die klinische Studie ist für das Jahr 2021 geplant.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs (Prof. Dr. Holger Ziehr) ist dabei, aus den von der DSMZ ausgewählten Phagen die Komponenten eines inhalativ zu verabreichenden Prüfarzneimittels nach den Vorgaben des Qualitätssicherungssystems GMP herzustellen. Die dazu erforderliche Prozessentwicklung im Produktionsmaßstab ist mittlerweile weit fortgeschritten. Ziel ist eine Herstellungsplattform, die zulässt, durch Anpassung nur weniger Parameter auch neu dazu kommende Phagen in Pharmaqualität herzustellen.

Bisher konnten die ausgewählten Phagen am Fraunhofer ITEM im vorgesehenen Maßstab und in der Qualität pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt werden. Dabei verdichtet sich auch zunehmend die Machbarkeit des Plattformansatzes. Der Fokus der Arbeiten richtet sich mittlerweile zunehmend auf Fragen der galenischen Entwicklung (also der Art der Zubereitungsform) und damit einhergehend auf die Stabilität und Haltbarkeit der Phagen sowohl als Wirkstoff wie auch als Prüfarzneimittel.

Im Leibniz-Institut DSMZ GmbH wurde das Phagen-Screening erfolgreich abgeschlossen, es war seit Beginn der Projektlaufzeit die Basis für alle Folgeschritte des Projekts und hat zu einer Auswahl erfolgversprechender Phagen geführt, die in ihrer Kombination eine vergleichsweise hohe bakterielle Wirtsabdeckung von Pseudomonas aeruginosa-Stämmen zeigen.

Eingehende Untersuchung vieler verschiedener Phagen hinsichtlich ihrer Effizienz bei der Zerstörung der Wirtsbakterien und vieler weiterer Aspekte engten schließlich den Kreis möglicher Kandidaten zur Weiterverarbeitung durch das ITEM ein. Grundsätzlich war erwünscht, dass sich die Phagen einerseits in ihrer bakteriellen Abdeckung ergänzen, um den finalen Abdeckungs-Prozentsatz von Patientenstämmen in der klinischen Anwendung zu erhöhen, andererseits war erwünscht, dass sich die Phagen in ihrer bakteriellen Abdeckung überlappen und somit bei Patientenstämmen möglichst oft auch mehr als ein Phage wirksam angreifen kann.

Solche vorausschauenden Überlegungen und darüber hinaus eine möglichst hohe genetische und morphologische Vielfalt der Phagen tragen wesentlich zur Effizienz des finalen Phagenprodukts bei und sind in der Biologie der individuellen Phagen begründet. Daher sind Phagen für klinische Anwendung umfassend zu untersuchen und zu vergleichen, immer mit dem Ziel einer erfolgreich gelingenden Hochaufreinigung. Sie müssen demzufolge auch hohe Titer produzieren, stabil bei leichten Temperatur- oder pH-Wert-Schwankungen sein, sich in der geplanten Darreichungsform stabil verhalten etc.

Dass diese Faktoren bei vielen Phagen gegeben sind, ist dem glücklichen Umstand der Evolution zu verdanken: Phagen sind die häufigsten lebenden Einheiten der Erde, sorgen für kontinuierlichen turnover eines Drittels der globalen Bakterienmasse und leben als regulative Kraft in unserem eigenen Mikrobiom. Mittlerweile sind verschiedene Phagen als Kandidaten ausgewählt und an das ITEM zur Vermehrung übergeben.

Im Leibniz-Institut DSMZ GmbH wird weiterhin über den gesamten Projektverlauf an der Charakterisierung dieser Phagen gearbeitet werden, um mit fundierten wissenschaftlichen Daten noch mehr über diese Phagen zu erfahren. Untersucht wird beispielsweise die Wirksamkeit als Phagen-„Cocktail“ im Vergleich zur Wirkung von Antibiotika oder deren Effektivität in künstlichen Biofilmen oder artifiziellem Sputum-Medium.

Derweil begann am Fraunhofer Institut ITEM nach Erhalt der Phagen sofort die vielstufige, komplexe Abfolge von Herstellungsschritten zur Vermehrung und Aufreinigung dieser Kandidaten. Im Moment bemüht sich die Arbeitsgruppe, den Aufreinigungsprozess zu optimieren.

Bei einem kürzlichen Treffen der Projektbeteiligten in Berlin wurde das toxikologische Programm der Präklinik abgestimmt. Ziel ist weitestgehend zu gewährleisten, dass auch kommende Projektabschnitte frühzeitig zwischen den Partnern harmonisiert und an regulatorische Anforderungen angepasst werden, damit die präklinischen Entwicklungsarbeiten zeitnah und geordnet angegangen werden können, sobald Phagenmaterial vom ITEM zur Verfügung steht.