Die Erstanwendungsstudie PHAGE4CURE-001 untersuchte erstmals beim Menschen die vom Fraunhofer ITEM nach GMP-Kriterien hergestellte, inhalierbare Mischung aus drei unterschiedlichen Bakteriophagen gegen Pseudomonas aeruginosa in der Lunge. Die Studie wurde von September 2023 bis Mai 2025 auf der Forschungsstation der Charité Research Organisation GmbH durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden zufällig einer Behandlung mit dem Phagenwirkstoff oder Placebo zugeteilt. Den ersten Teil der Studie schlossen 18 gesunde Freiwillige ab – 13 Teilnehmer erhielten eine einmalige oder dreimalige Inhalation mit dem Phagenwirkstoff, 5 Teilnehmer erhielten entsprechend Placebo. Im zweiten Teil erhielten 6 gesunde Freiwillige dreimal täglich Inhalationen über 10 Tage (4 Teilnehmer den Phagenwirkstoff, 2 Placebo). Im dritten Studienteil erhielten insgesamt 26 Patienten, deren Lungen chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind, über 10 Tage dreimal täglich den Phagenwirkstoff (20) bzw. Placebo (6) verabreicht.
Während und nach der Inhalationsbehandlung wurden regelmäßig Untersuchungen durchgeführt und Proben entnommen, beispielsweise Blut-, Urin- und Auswurfproben, Lungenfunktionstests, Vitalzeichen und EKG. Dies, um das Wohlergehen der Teilnehmer zu überwachen und Erkenntnisse über die Wirkung des Wirkstoffes zu gewinnen.

Ergebnisse
Der Phagenwirkstoff wurde insgesamt gut vertragen. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf und keine der gemeldeten Beschwerden wurde als Folge des Phagenwirkstoffs gewertet. Phagen waren im Blut nicht nachweisbar, konnten aber ab einer Dosis von 10 Milliarden aktiven Phagen im Auswurf nachgewiesen werden; dies spricht dafür, dass sie die Atemwege beziehungsweise die Lunge erreichen. Eindeutige Hinweise auf eine Wirkung zeigten sich in dieser frühen Studie noch nicht. Da nur wenige Patient:innen teilnahmen und Phase-1-Studien vor allem Sicherheit und Verträglichkeit prüfen, sind weitere Studien notwendig, um die Wirksamkeit zuverlässig beurteilen zu können.

Einige exploratorische Parameter werden derzeit noch weiter ausgewertet. Dazu gehört unter anderem die Analyse der Pseudomonas aeruginosa-Last, Untersuchungen des Lungenmikrobioms sowie die Bestimmung der BIMs-Frequenz. Letztere beschreibt, wie häufig bakterielle Mutanten auftreten, die gegen die eingesetzten Phagen unempfindlich sind, und liefert damit wichtige Hinweise auf mögliche Resistenzentwicklungen. Diese zusätzlichen Analysen sollen helfen, die biologischen Effekte der Phagenbehandlung genauer einzuordnen. Parallel bereitet das Phage4Cure Team eine wissenschaftliche Fachpublikation vor, in der die Ergebnisse der Studie detailliert dargestellt werden.

Das Projekt Phage4Cure biegt auf die Zielgerade ein: kürzlich haben das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie die zuständige Ethikkommission die seit Projektbeginn geplante klinische Studie genehmigt. In dieser kommenden Erstanwendungsstudie werden die von den Projektpartnern hergestellten Phagenwirkstoffe erstmals am Menschen getestet – darüber hinaus ist dies auch deutschlandweit die erste Studie, in der Bakteriophagen im Rahmen einer klinischen Arzneimittelstudie verabreicht werden.
Die Studie wird an der Charité in Berlin von der Charité Research Organisation GmbH durchgeführt. Zunächst wird hierbei an gesunden Freiwilligen untersucht, wie der menschliche Körper auf die Verabreichung von Phagen reagiert: ähnlich wie von Asthmapatienten bekannt, werden die Phagen über einen Inhalator in die Lunge eingeatmet. Es wird dann untersucht, wie das Immunsystem auf die Phagen reagiert und wie lange die Phagen im Lungengewebe bleiben.
Wenn diese erste Phase der Studie positiv verläuft (also beispielsweise bei den Probanden keine schwere Nebenwirkungen auftreten), wird der Phagen-Wirkstoff im nächsten Schritt an Patienten getestet. Der Wirkstoff ist ein Gemisch aus drei Phagen (der sogenannte „Phagen-Cocktail“), die ausgewählt wurden, weil sie spezifisch gegen das Bakterium Pseudomonas aeroginosa wirksam sind. Vorab wird deshalb von den Patienten, die unter einer chronischen Besiedlung mit diesem Bakterium leiden, eine Sputumprobe untersucht. Hierbei soll festgestellt werden, ob diese Patientenbakterien empfindlich gegenüber dem Phagencocktail sind. Nur wenn im Labor nachgewiesen werden kann, dass der Phagencocktail wirksam sein könnte, können die Patienten an der Studie teilnehmen und werden mit dem Phagencocktail behandelt (es gelten weitere Ein- und Ausschlusskriterien).
Ziel der Testung in Patienten ist nicht die therapeutische Behandlung oder gar eine Heilung, sondern dient ebenfalls hauptsächlich dazu, Sicherheit, Verträglichkeit und Dosierung einer Phagentherapie abzuschätzen. Sollte diese Erstanwendungsstudie insgesamt erfolgreich sein (die Auswertung wird ungefähr ein Jahr dauern), sind weitere, dann vielleicht auch therapeutische Studien angestrebt.
Die Studie startet vorraussichtlich Mitte September 2023. Teilnahmeinteressierte Probanden registrieren sich bitte auf dem Portal der Charité Research Organisation GmbH, Patienten direkt auf der Patientenseite. Dort erhalten Sie auch weiterführende Informationen über die geplante Studie.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs entwickelt mit den von der DSMZ ausgewählten Phagen Herstellungsverfahren für die Phagen, die als pharmazeutische Wirkstoffe die aktiven Komponenten eines inhalativ zu verabreichenden Arzneimittels sein werden. Angestrebt wird dazu eine weitgehend generische Phagen-Herstellungstechnologie, die es später erlaubt, durch Anpassung nur weniger Parameter auf die Herstellung neu hinzukommender Phagen umzustellen.

Mittlerweile konnten die Phage4Cure-Phagen in den erforderlichen Mengen als Wirkstoffe hergestellt und an die Projektpartner für präklinische Untersuchungen zu Fragen von Pharmakologie und Toxikologie abgegeben werden. Für die in 2022 anstehende klinische Erstanwendungsstudie wurden die gleichen Phagen noch einmal als Wirkstoffe und zusätzlich als Phagen-Prüfarzneimittel hergestellt, dieses Mal aber in Pharmaqualität unter den Vorgaben des Qualitätssicherungssystems GMP („Good Manufacturing Practice“).

Momentan liegt der Projektfokus auf der Auswertung und Dokumentation der präklinischen Studien sowie der Zusammenstellung der umfangreichen Unterlagen für die Beantragung der klinischen Studie – dies in enger Abstimmung zwischen der Charité, der Charité Research Organisation GmbH und den zuständigen Behörden. Für den Spätsommer 2022 wird mit dem Beginn der klinischen Erstanwendungsstudie gerechnet.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs (Prof. Dr. Holger Ziehr) entwickelt aus den von der DSMZ ausgewählten Phagen Herstellungsverfahren für Phagenwirkstoffe, die die aktiven Komponenten (Wirkstoffe) eines inhalativ zu verabreichenden Prüfarzneimittels sein werden. Angestrebt ist die Entwicklung einer generischen Phagen-Herstellungsplattform, die es erlaubt, durch Anpassung nur weniger Parameter auch neu dazu kommende Phagen in Pharmaqualität herzustellen. Die Arbeiten dazu sind weitgehend abgeschlossen.

Mittlerweile konnten ausgewählte Phagen im vorgesehenen Maßstab und Qualität als pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt, anschließend in Vials steril abgefüllt und an die Projektpartner ITEM in Hannover und Charité in Berlin übergeben werden. Dort finden bereits präklinische Untersuchungen zu Fragen von Pharmakologie und Toxikologie statt.

Im Fokus der  Arbeiten am ITEM geraten zunehmend Fragen der galenischen Entwicklung (also der Zusammensetzung der Darreichungsform) und damit einhergehend Stabilität und Haltbarkeit der Phagen im Prüfarzneimittel. Die Herstellung des Phagen-Prüfarzneimittels für die klinische Studie ist für das Jahr 2021 geplant.

Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-ITEMs (Prof. Dr. Holger Ziehr) ist dabei, aus den von der DSMZ ausgewählten Phagen die Komponenten eines inhalativ zu verabreichenden Prüfarzneimittels nach den Vorgaben des Qualitätssicherungssystems GMP herzustellen. Die dazu erforderliche Prozessentwicklung im Produktionsmaßstab ist mittlerweile weit fortgeschritten. Ziel ist eine Herstellungsplattform, die zulässt, durch Anpassung nur weniger Parameter auch neu dazu kommende Phagen in Pharmaqualität herzustellen.

Bisher konnten die ausgewählten Phagen am Fraunhofer ITEM im vorgesehenen Maßstab und in der Qualität pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt werden. Dabei verdichtet sich auch zunehmend die Machbarkeit des Plattformansatzes. Der Fokus der Arbeiten richtet sich mittlerweile zunehmend auf Fragen der galenischen Entwicklung (also der Art der Zubereitungsform) und damit einhergehend auf die Stabilität und Haltbarkeit der Phagen sowohl als Wirkstoff wie auch als Prüfarzneimittel.